Identification of Phialomustin-B (PHL-B) as a Novel Natural TRPA1 Channel Inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
The TRPA1 channel has recently emerged as a critical target for pain relief since its antagonists target the beginning of the pain transduction pathway and, thus, are devoid of side effects such as sedation, dizziness, somnolence, or cognitive impairment. Despite this clinical significance, currently, no TRPA1 inhibitors suitable for therapeutic usage exist to target these channels. Since ancient times, natural products have been known to be a rich source of new drugs, useful therapeutic agents, as well as pharmacological tools. To discover novel natural TRPA1 antagonists, we screened a diverse range of natural products belonging to medicinal plants and endophytic microbes. Using a fluorescence-based calcium-influx assay, we identified that an unsaturated fatty acid known as Phialomustin B (PHL-B) exhibited potent TRPA1 inhibitory activity (IC50 = 1.35 ± 0.3 μM). In subsequent whole-cell/cell-attached patch clamp recordings, PHL-B displayed a reversible and voltage-dependent block of the TRPA1 ion channel at submicromolar concentrations. Our off-target profiling data indicated that PHL-B selectively inhibited TRPA1 channels without any considerable effect on other thermo-TRPs such as TRPV1, TRPV4, and TRPM8 channels. Docking of PHL-B on the TRPA1 channel structure revealed a binding pocket in a hotspot region for a gain-of-function mutation, N855S, that results in pain syndromes. Mutagenesis data demonstrated that I860 and K868 residues of the TRPA1 channel participate in PHL-B interactions, and when mutated, the potency of PHL-B is significantly mitigated. Collectively, our data indicate that PHL-B could function as a novel natural antinociceptive agent targeting TRPA1-related diseases with a TRPA1-mediated adverse component.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».