Impact of combined UGT2B17 and GSTA1 genotypes on exemestane pharmacogenetics
Notice bibliographique
Résumé
Exemestane (EXE) is an aromatase inhibitor used for the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer. The metabolism of EXE includes reduction to form 17-Beta-hydroxy-EXE (17β-DHE) and subsequent UGT2B17-mediated glucuronidation to form 17-Beta-hydroxy-EXE-17-O-Beta-D-glucuronide (17β-DHE-Gluc), and GSTA1-mediated glutathione conjugation of EXE and 17β-DHE and subsequent sequential metabolism by γ-glutamyl transferases and dipeptidases to form 6-methylcysteinylandrosta-1,4-diene-3,17-dione (EXE-Cys) and 6-methylcysteinylandrosta-1,4-diene-17-Beta-hydroxy-3-one (17β-DHE-Cys). The aim of the present study was to determine the effects of UGT2B17 and GSTA1 genotype on the serum levels of EXE and its metabolites among subjects taking EXE. Genotypes of UGT2B17 and GSTA1 were determined by real-time PCR and serum EXE,17β-DHE, 17β-DHE-Gluc, EXE-Cys and 17β-DHE-Cys were quantified by UPLC-MS. Shunting was observed between the two metabolic pathways of EXE, with serum EXE levels increased with increasing numbers of either the UGT2B17*2 or GSTA1*B alleles ( P trend <0.0001). 17β-DHE-Gluc levels decreased ( P trend <0.0001) and EXE-Cys levels increased ( P trend <0.0001) with combined increasing numbers of the UGT2B17*2 allele and decreasing numbers of the GSTA1*B allele. While GSTA1 genotype alone showed no effect on serum 17β-DHE-Gluc levels, the UGT2B17 (*2/*2) genotype was associated with a 10.4-fold decrease ( P <0.0001) in serum 17β-DHE-Gluc levels as compared to wild-type UGT2B17 . The GSTA1 (*B/*B) genotype was associated with 1.4- ( P <0.0001) and 1.3-fold ( P =0.0005) decreases while UGT2B17 (*2/*2) genotype was associated with 2.1- ( P <0.0001) and 2.3-fold ( P <0.0001) increases in EXE-Cys and 17β-DHE-Cys formation, respectively, as compared to their respective wild-type genotypes. These results suggest that GSTA1 and UGT2B17 genotypes play an important role in EXE metabolism variability and potentially in patient response to EXE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».