Mitochondrial DNA via recipient TLR9 acts as a potent first hit in murine transfusion-related acute lung injury
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: Transfusion-related acute lung injury (TRALI) is a leading cause of transfusion-related mortality. Though the precise mechanism is not fully understood, a 2-hit model is widely accepted, involving both a predisposing patient condition and the transfusion itself. Mitochondrial damage-associated molecular patterns (mtDAMPs), such as mitochondrial DNA (mtDNA) and N-formylated peptides (NFPs), are elevated in patients who have experienced trauma, and stored blood products, and have been implicated in adverse transfusion outcomes, prompting us to investigate whether mtDAMPs could serve as a priming "first hit" in TRALI. Using a murine model, we found that injection of purified mitochondria followed by a monoclonal anti-major histocompatibility complex class I antibody (34-1-2s) induced significantly greater lung injury compared with the isotype control. This was evidenced by increased pulmonary edema, elevated plasma macrophage inflammatory protein 2, enhanced neutrophil lung infiltration, hypothermia, and respiratory distress. Similar effects were observed using a Toll-like receptor 9 (TLR9) agonist (oligonucleotide 2395), purified mtDNA, and a synthetic NFP (WKYMVm), agonist of formyl peptide receptor (FPR). Notably, a TLR9 antagonist blocked the mtDAMP-induced TRALI response, whereas 2 FPR antagonists did not, underscoring a key role for mtDNA and TLR9 signaling in disease priming. These findings suggest that mtDAMPs, particularly mtDNA, present in both transfusion products and recipient plasma, may predispose patients to antibody-mediated TRALI. Targeting mtDAMPs or their receptors may offer a novel therapeutic strategy to mitigate TRALI risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».