A feedforward loop between STAT1 and YAP1 stimulates lipid biosynthesis, accelerates tumor growth, and promotes chemotherapy resistance in mutant KRAS colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
In tumorous conditions, STAT1, traditionally recognized for its anti-tumor role in immunology, exhibits pro-survival characteristics, though unclear mechanisms. Investigating STAT1 function in isogenic colorectal tumor cells with wild-type or mutant KRAS, we found that STAT1 specifically promotes tumor survival and proliferation with mutant KRAS. Gene expression profiling revealed that STAT1 promotes the expression of sterol and lipid biosynthesis genes in these cells. This effect depends on STAT1 phosphorylation at S727, which upregulates SREBP1 and SREBP2 to drive de novo lipid production. In mutant KRAS cells, STAT1 amplifies the mevalonate pathway, maintaining its S727 phosphorylation and establishing a positive feedback loop through the transcription factors YAP1 and TEAD4, further driving lipid biosynthesis and tumor growth. This STAT1-YAP1 axis promotes mutant KRAS tumor cells' resistance to mevalonate pathway inhibitors, which can be overcome by pharmacologically targeting the YAP1-TEAD interaction. Moreover, this axis contributes to the inherent resistance of mutant KRAS colon cancer cells to EGFR-targeted therapy. Together, these findings identify the STAT1-YAP1 pathway as a critical mediator of therapy resistance and a promising therapeutic target in mutant KRAS colorectal cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».