Systematic Evaluation of Somatic Contamination in Germline Genomes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Large-scale genomic initiatives like the UK Biobank (UKB) have revolutionized our understanding of human disease. These studies typically assume that blood-derived DNA faithfully reflects an individual’s germline genome. However, this assumption is challenged by somatic mutations arising from processes like clonal hematopoiesis. Although standard bioinformatics pipelines employ variant allele frequency (VAF)-based filtering to mitigate such contamination, the efficacy of these approaches requires systematic evaluation. By systematically analyzing whole-exome sequencing (WES) and whole-genome sequencing (WGS) data from large cohorts, including the UK Biobank, The Cancer Genome Atlas (TCGA), and the 1000 Genomes Project, we revealed critical limitations in current filtering methodologies. We found that the mutational spectrum of rare “germline” variants is highly similar to that of somatic mutations. Furthermore, we uncovered these variants show significant associations with phenotypes such as age, sex, and smoking status, established drivers of somatic mutagenesis. This persistent somatic contamination introduces substantial confounder effects, potentially generating spurious associations and reverse causality in genetic studies. Our work underscores the urgent reconsideration of two fundamental aspects of genomic research: (1) refinement of variant filtering strategies to better distinguish true germline variants from somatic contaminants, and (2) incorporation of somatic mutagenesis factors as essential covariates in study design. Our findings provide a basic framework for improving the accuracy and interpretability of large-scale genomic studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,028 | 0,074 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».