Rare germline ETV6 variant associated with thrombocytopenia and acute leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Germline mutations in ETV6 have been associated with thrombocytopenia and predisposition to hematological malignancies. Here, we report a pedigree with a multiple family member with an ETV6 c.1127T > A (p.Leu376Gln) variant, initially classified as a variant of uncertain significance (VUS), found to be segregating with thrombocytopenia and hematological/solid tumor malignancies. The proband, a 63-year-old male with chronic thrombocytopenia and a family history of hematological malignancies, presented with pancytopenia and was diagnosed as myelodysplastic syndrome (MDS). Next generation sequencing (NGS) from the bone marrow revealed the ETV6 c.1127T > A (p.Leu376Gln) variant with a variant allele frequency (VAF) of 46%. Germline testing on skin fibroblasts confirmed the presence of the same ETV6 variant in the proband and two of his siblings: one of them was diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL) during childhood and therapy-related MDS during adulthood, and another sibling with chronic isolated thrombocytopenia. The ETV6 c.1127T > A (p.Leu376Gln) variant potentially affects the ETS DNA-binding domain, leading to impaired DNA binding with a preserved dimerization capability, resulting in a dominant negative effect by cytoplasmic sequestration. This ETV6 variant has not been reported in a large population database, hence it has been designated as a VUS. Segregation of this variant with thrombocytopenia and hematological/solid tumor malignancies in the pedigree, alongside supporting evidence from other reported ETV6 variants, suggests its pathogenicity. This report highlights the pathogenicity of ETV6 c.1127T > A (p.Leu376Gln) variant and supports its reclassification from VUS to likely pathogenic, adding to the vast evidence of ETV6-associated thrombocytopenia and leukemia predisposition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».