ARP2/3 complex mediates the neuropathology of PTEN-deficient human neural cells downstream of mTORC1 and mTORC2 hyperactivation
Notice bibliographique
Résumé
Summary Mutations in the phosphatase and tensin homolog ( PTEN ) gene are linked to severe neurodevelopmental disorders. Loss of PTEN causes hyperactivation of both mechanistic target of rapamycin (mTOR) complexes, mTORC1 and mTORC2. Recent studies have shown that this dual hyperactivation is required for the neuropathology observed in PTEN -deficient human stem cell-derived neural cells. However, the molecular effectors that integrate these synergistic signals remain unknown. Here, we identify the actin-regulating ARP2/3 complex as a critical point of convergence downstream of mTORC1 and mTORC2. We show that concurrent hyperactivation of both complexes drives increased filamentous actin and elevated levels of the ARP2/3 complex subunits in PTEN -deficient human neural precursors and neurons. Pharmacological or genetic inhibition of ARP2/3 is sufficient to rescue multiple disease-relevant phenotypes, including neural precursor hyperproliferation, neuronal hypertrophy, and electrical hyperactivity, without affecting the upstream mTORC1 or mTORC2 hyperactivation. Together, these findings reveal the PTEN-mTOR-ARP2/3 signaling axis as a core mechanism of neuropathology and highlight ARP2/3 inhibition as a potential therapeutic strategy for PTEN -related neurodevelopmental disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».