Molecular and developmental deficits in Smith-Magenis syndrome human stem cell-derived cortical neural models
Notice bibliographique
Résumé
Smith-Magenis syndrome (SMS) is a genomic disorder caused by the deletion of a chromosomal region at 17p11.2. Individuals with SMS are frequently diagnosed with autism and have profound cortical deficits, including reduced cortex volume, mild ventriculomegaly, and epilepsy. Here, we developed human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived neuronal models to understand how del(17)p11.2 affects cortical development. Hi-C experiments identified local fusion and global reorganization of topological domains, as well as genome-wide miswiring of chromatin three-dimensional (3D) interactions in SMS hiPSCs and 3D cortical organoids. Single-nucleus RNA sequencing of SMS cortical organoids identified neuropsychiatric disease-enriched transcriptional signatures and dysregulation of genes involved in catabolic and biosynthetic pathways, cell-cycle processes, and neuronal signaling. SMS cortical organoids displayed reduced growth, enlarged ventricles, impaired cell-cycle progression, and accelerated neuronal maturation. Through the use of a complementary hiPSC-derived 2D cortical neuronal model, we report that SMS cortical neurons exhibited accelerated dendritic growth, followed by neuronal hyperexcitability associated with reduced potassium conductance. Our study demonstrates that del(17)p11.2 disrupts multiple steps of human cortical development, from chromatin wiring, transcriptional regulation, cell-cycle progression, and morphological maturation to neurophysiological properties, and hiPSC-derived models recapitulate key neuroanatomical and neurophysiological features of SMS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».