Mapping disease-specific vascular cell populations responsible for obliterative arterial remodelling during the development of pulmonary arterial hypertension
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal pulmonary vascular disease characterized by arteriolar pruning and occlusive vascular remodelling leading to increased pulmonary vascular resistance and eventually right heart failure. While endothelial cell (EC) injury and apoptosis are known triggers for this disease, the mechanisms by which they lead to complex arterial remodelling remain obscure. We employed multiplexed single-cell RNA sequencing at multiple timepoints during the onset and progression of disease in a model of severe PAH to identify mechanisms involved in the development of occlusive arterial lesions. METHODS AND RESULTS: Single-cell transcriptional analysis resolved 44 global lung cell populations, with widespread early transcriptomic changes at 1 week affecting endothelial, stromal, and immune cell populations. In particular, two EC clusters were greatly expanded during PAH development and were identified as being disease specific: a relatively de-differentiated (dD) EC population that was enriched for Cd74 expression while exhibiting a loss of endothelial identity; and an activated arterial EC (aAEC) population that uniquely exhibited persistent differential gene expression throughout PAH development consistent with a growth regulated state. dDECs were primed to undergo endothelial-mesenchymal transition as evidenced by reduced activity of master EC transcription factors, Erg and Fli1, and further supported by RNA velocity analysis showing vectors leading to fibroblast clusters. Of note, aAECs exhibited high expression of Tm4sf1, a gene implicated in cancer cell growth, that was also expressed by a smooth muscle (SM)-like pericyte cluster, and were highly localized to regions of arterial remodelling in both the rat model and PAH patients, contributing to intimal occlusive lesions and SM-like pericytes forming bands of medial muscularization. CONCLUSION: Together these findings implicate disease-specific vascular cells in PAH progression and suggest that TM4SF1 may be a novel therapeutic target for arterial remodelling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».