A First-in-Human Study of ATM Inhibitor Lartesertib as Monotherapy in Patients with Advanced Solid Tumors
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: This first-in-human phase I, open-label study (NCT04882917) evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and maximum tolerated dose (MTD) of the highly potent and selective oral ataxia-telangiectasia-mutated kinase inhibitor lartesertib. PATIENTS AND METHODS: Patients with advanced solid tumors received oral doses of lartesertib for a dose range of 100 to 400 mg once daily. Dose escalation was based on PK, PD, and safety data guided by a Bayesian two-parameter logistic regression model. Molecular responses were assessed in ctDNA samples. RESULTS: Twenty-two patients received lartesertib at doses of 100 mg (n = 2), 200 mg (n = 7), 300 mg (n = 9), and 400 mg (n = 4) once daily. Maculopapular rash was the most common dose-limiting toxicity (four events in four patients). The MTD was 300 mg once daily. The most common grade ≥3 treatment-emergent adverse event was anemia (four patients). Five patients experienced ≥1 treatment-related adverse events of grade ≥3 (including one grade 4 event of hypersensitivity). Exposure increased in a dose-related manner, with median time to maximum plasma concentration ranging from 1 to 2 hours and mean elimination half-life from 5 to 7 hours across the dose range. PD analysis showed a trend of reduction of γ-H2AX levels, with highest target inhibition of 80% to 100%. Best overall response was stable disease in two patients. Molecular responses were observed in four patients of 21 evaluable patients. CONCLUSIONS: Lartesertib achieved target exposure and engagement without significant hematological toxicity. Further clinical evaluation of lartesertib in combination therapy is ongoing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».