Pharmacologic stimulation of insulin granule acidification increases β-cell zinc content and augments β-cell-targeted drug delivery
Notice bibliographique
Résumé
Pathologic loss of insulin-producing pancreatic β-cells is a hallmark of diabetes that is potentially reversible through regenerative therapy. However, existing replication-promoting compounds lack β-cell specificity, limiting their clinical application. To overcome this challenge, we generated βRepZnC, a zinc-chelating replication compound designed to leverage the uniquely high zinc content of β-cells for targeted delivery. Herein, we identify pharmacological agents that boost β-cell zinc and improve the targeted delivery and bioactivity of βRepZnC. Using a high-content, image-based screen with the zinc fluorophore TSQ, we identified GR-46611 as a pharmacologic enhancer of β-cell zinc levels. Time-lapse TSQ imaging revealed that GR-46611 rapidly elevated intracellular zinc, prompting further mechanistic studies that showed increased zinc accumulation through the transporter ZnT8. This effect was mediated by enhanced V-ATPase-driven vesicle acidification via cAMP-PKA signaling inhibition. Supporting this mechanism, multiple protein kinase A (PKA) inhibitors also increased β-cell zinc content. Importantly, zinc enhancement significantly increased βRepZnC accumulation in both mouse and human primary islets, with fluorescence-activated cell sorting and mass spectrometry confirming selective drug retention in β-cells over non-β-cells. To evaluate effects on bioactivity, we performed complementary on-treatment and post treatment islet replication assays, measuring replication either concurrent with or 48 h after drug exposure, respectively. Zinc elevation via GR-46611 or the PKA inhibitor H89 selectively potentiated βRepZnC-induced β-cell replication in both contexts. Notably, only βRepZnC-unlike non-zinc-binding replication compounds-elicited a sustained replication response after drug withdrawal. This work defines a new pharmacologic strategy for manipulating β-cell zinc levels that can be exploited for durable β-cell-targeted therapeutic delivery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».