Decoding BCL6 Inhibitors: Computational Insights into the Impact of Water Networks on Potency
Notice bibliographique
Résumé
Water molecules in the binding site can have a critical role in small molecule binding to proteins and are an important consideration in structure-based drug design. Water networks have additional complexity as displacing one water molecule has subsequent effects on the remaining network. Modification of a lead compound that disrupts a water network can have beneficial or detrimental impacts on potency and this outcome is impossible to determine experimentally without time-consuming synthesis of the new compound. Computational methods are ideally suited to study the interplay between ligand optimization and water displacement by predicting the effect of structural changes on both the activity of the compound and the stability of neighboring water molecules. We used Grand Canonical Monte Carlo (GCMC) simulations and alchemical free energy calculations to retrospectively study a series of B-cell Lymphoma 6 (BCL6) inhibitors that sequentially displaced water molecules from a network. The methods were used to rationalize the structure-activity relationship of the compounds by quantifying the individual contributions to the binding affinity from the changes in the water network and new interactions with the protein. GCMC simulations are well-suited for studying water networks in the binding site and were able to reproduce 94% of the experimentally observed water sites from the crystal structures in a subpocket of BCL6. Using the BCL6 project as an example, we show the power of these computational methods to study water networks and how they can provide insights that are able to guide drug discovery projects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».