Combination treatment with antioxidants and creatine alleviates common and variant-specific mitochondrial impairments in Leber’s hereditary optic neuropathy patient-derived fibroblasts
Notice bibliographique
Résumé
Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) is characterized by painless and rapidly progressive central vision loss, caused by various mutations in mitochondrial DNA, leading to a high genetic and phenotypic heterogeneity. Currently, the only approved therapy is idebenone, a CoQ10 synthetic analogue, that improved visual acuity in some LHON patients; however, results are highly variable due its dependency on functional NAD(P)H oxidoreductase I (NQO1) protein levels, thus limiting broader applicability. Targeting the biochemical respiratory chain defect and mitigating reactive oxygen species emission using alternative treatments which act independent of NQO1 protein content, represent a promising therapeutic strategy for all LHON patients. Here, we first characterized mitochondrial biology of three distinct LHON mutations in patient-derived fibroblasts and evaluated the effects of a nutraceutical combination treatment in addressing these shared pathophysiological mechanisms. We identified a range of mitochondrial characteristics common among various LHON mutations, including higher ROS levels, altered autophagy programming, and reduced mitochondrial bioenergetics. Repeated antioxidant and creatine-based treatment (ACT) conferred a favorable stress-resistant phenotype in LHON cells, which was similar to, and in some cases superior to, the effects observed with idebenone treatment, irrespective of NQO1 protein expression. This phenotype was associated with enhanced mitochondrial biology, as evidenced by reduced reactive oxygen species levels, increased cellular respiration, and correction of autophagic flux. Overall, our findings reveal both common and divergent mitochondrial phenotypes among LHON-related mutations and highlight the potential of accessible multi-ingredient nutraceutical interventions that could benefit all LHON patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».