A Two-Step Synthesis of Covalent Genetically-Encoded Libraries of Peptide-Derived Macrocycles (cGELs) enables use of electrophiles with diverse reactivity
Notice bibliographique
Résumé
Genetically-encoded libraries of peptide-derived macrocycles containing electrophile 'warheads' (cGELs) can be used to identify potent and selective covalent ligands for protein targets. Such cGELs are synthesized either by incorporation of unnatural amino acids that display mild electrophiles on their side chains or by chemical post-translational modification (cPTM) of mRNA or phage-displayed peptide libraries. Here we investigate fundamental barriers to the synthesis of cGELs. We observe that a previously reported cPTM that proceeds in neutral-to-basic conditions creates mixtures of regioisomers. The complexity of the resulting mixture scales with the electrophilicity of the warhead used in the linker, with some electrophiles being not suitable for use under basic conditions. In contrast, use of a Knorr-pyrazole cPTM enables attachment of electrophiles in acidic pH, thus preventing unwanted reactions with nucleophilic sidechains. The Electrophile is activated only upon mixture with the desired protein target in neutral pH. We use this approach to generate a cGEL with alkyne-bearing macrocycles and use it to identify covalent macrocyclic ligands for pyruvate kinase 2 (PKM2). Our results suggest that construction of cGELs should be performed in conditions that silence the electrophiles (e.g., acidic environment) to prevent unwanted side reactions. In addition to the Knorr-pyrazole method, many other biocompatible bond-forming processes that proceed in mildly acidic pH are likely to be equally effective in constructing cGELs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».