Identifying Novel Gene Targets in RET-Driven Cancers Using Synthetic Dosage Lethality Models
Notice bibliographique
Résumé
Located on chromosome 10, the RET gene encodes a transmembrane receptor tyrosine kinase that, when activated by a ligand, is essential for cell differentiation, proliferation, and survival. RET specifically supports the development of neuronal tissues and neural crest-derived cell types. However, RET is a proto-oncogene and mutations can lead to aggressive cancers like thyroid and lung tumours, or endocrine syndromes. Treatments for RET-driven cancers remain limited, relying on therapies that use RET-specific inhibitors. However, they show limited success in clinical settings due to adverse side effects and acquired resistance over time. To find alternative treatments, integrating the principles of synthetic dosage lethality (a genetic interaction causing a lethal effect in cancer cells) with machine learning may identify novel gene targets to complement existing therapies. In previous studies, we sought candidate genes that induce cell death when depleted in cells overexpressing oncogenic RET, but not in normal cells. A previously identified candidate, NCAM1, which is involved in neuronal cell migration, has been found to contribute to the differentiation of neural cell types. Using the SH-SY5Y neuroblastoma cell line as a model, multiple techniques and assays were performed to validate the synthetic lethal relationship between NCAM1 and RET. NCAM1 knockdown cell lines were generated using lentiviral transduction, and a live/dead cell assay was used to assess potential cytotoxic effects of gene knockdown. Additionally, a cycloheximide assay was performed to examine RET half-life by tracking its degradation over twelve hours. Over the summer, the project enabled us to reassess gene priority rankings using synthetic dosage lethal logic, characterize phenotypes of NCAM1 knockdown SH-SY5Y cells, optimize various assays under in-vitro conditions, and consolidate our understanding of NCAM1’s relationship to RET. The project thus demonstrates the value of combining bioinformatic and in-lab techniques as a productive approach to finding precise therapeutic targets against RET-driven cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».