Design and synthesis of a bifunctional inhibitor to prevent infection by Vibrio cholerae
Notice bibliographique
Résumé
Vibrio cholerae is the causative agent of cholera, a gastrointestinal infection which kills more than 100 000 people each year and infects over 1.3 million others. This bacterium attaches to its hosts using a long fibrillar adhesin called FrhA, which contains two ligand-binding domains: a carbohydrate-binding module (CBM) which binds fucosylated glycans, and a protein-binding domain (PBD) with high nanomolar affinity for the sequence Tyr-Thr-Asp at the C-terminal end. Using these known ligands to block the function of FrhA presents an attractive strategy for preventing host colonization by V. cholerae. Guided by an AlphFold3 model of FrhA, we designed a bifunctional inhibitor containing both fucose and the Tyr-Thr-Asp motif tethered by a flexible, water-soluble PEG-peptide linker. The sugar and peptide ligands were individually pre-functionalized with alkyne and azido groups, respectively, prior to synthesis of the inhibitor by a copper-catalyzed alkyne azide cycloaddition (“click”) reaction. With a linker size commensurate to the distance between ligand-binding domains, this inhibitor should simultaneously block both sites, offering a much higher affinity than the free peptide or carbohydrate ligands alone. In addition, the inclusion of the Tyr-Thr-Asp sequence within the bifunctional ligand increases its specificity for Vibrio cholerae over beneficial bacteria in the gut microbiome that may also attach to fucosylated glycans. Further studies will quantify the relative binding affinity of this inhibitor for FrhA compared to the two free ligands. Moreover, with its relative ease of design and simple, high yield “click” synthesis, this bifunctional inhibitor approach could be adapted to specifically inhibit the adhesins of other bacterial pathogens. Supported by GlycoNet and CIHR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».