Loss of Sox10 prevents tumor initiation and induces luminal-to-basal reprograming in a HER2+ mouse model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The SRY-HMG-Box transcription factor SOX10 plays a critical role in neural crest development, but its function in epithelial tumorigenesis remains unclear. Here, we identify SOX10 as a key regulator of tumor-initiating activity in Neu-driven mammary cancers. Genetic ablation of Sox10 in the luminal compartment of MMTV-Neu (NIC) mice resulted in delayed but normal mammary gland development. Sox10 deletion resulted in a reduction in mammary progenitors and tumor initiating activity with a complete loss of tumor initiation in Sox10-deficient luminal cells. CRISPR/Cas9-mediated Sox10 inactivation in Neu-transformed tumor cells led to diminished self-renewal in mammosphere assays, markedly impaired growth in orthotopic transplant models and profoundly reduced lung colonization following tail vein injection, suggesting a depletion of cancer stem cell activity. Transcriptomic profiling revealed that Sox10-deficiency in Neu+ tumor cells induces a luminal-to-basal/stem-like shift and the downregulation of several genes associated with genetic networks regulating stemness. Collectively, these findings demonstrate that Sox10 is required for a permissive luminal cell state for Neu-driven tumor initiation and that it is critical for cancer stem cell activity and the establishment of metastases. Significance The Sox10 transcription factor is critical for mammary stem cell function and plasticity. Animal studies suggest that different subtypes of breast cancers arise from luminal epithelial cells and hypothesized the implication of luminal stem cells in breast cancer initiation. We show that Sox10 deletion in the luminal compartment of adult female mice abrogates tumor initiation. Sox10 inactivation impairs tumor cell growth, dissemination and reprograms luminal Neu+ tumor cells to a basal phenotype. Our data supports a model whereby luminal progenitors are required for tumor initiation, self-renewal and growth at distant sites. The findings suggest that therapies aimed at interfering with Sox10 activity or expression might be beneficial in the treatment of breast cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».