Structural basis of NSD2 degradation via targeted recruitment of SCF-FBXO22
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Targeted protein degradation (TPD) through the ubiquitin-proteasome system is driven by compound-mediated polyubiquitination of a protein-of-interest by an E3 ubiquitin (Ub) ligase. To date, relatively few E3s have been successfully utilized for TPD and the governing principles of functional ternary complex formation between the E3, degrader, and protein target remain elusive. FBXO22 has recently been harnessed by several groups to target different proteins for degradation. FBXO22 recruitment has been enabled through degraders that covalently modify its cysteine residues. Here, we reveal that the aldehyde derivative of UNC10088 promotes cooperative binding of FBXO22 to NSD2, a histone methyltransferase and oncogenic protein, leading to a cryo-EM structure of the full SKP1-CUL1-F-box (SCF)-FBXO22 complex with NSD2. This structure revealed a conformational change in the FBXO22 loop surrounding C326, further exposing the cysteine for covalent recruitment. Additional medicinal chemistry efforts led to the discovery of benzaldehyde-based non-prodrug degraders that similarly engage C326 of FBXO22 and potently degrade NSD2. Furthermore, unlike many degraders, our molecules recruit NSD2 to a different surface of FBXO22 than the known FBXO22 substrate BACH1, allowing for concurrent complex formation and degradation of both the neosubstrate and endogenous substrates. Overall, we demonstrate the biochemical and structural basis for NSD2 degradation, revealing key principles for efficient and selective TPD by SCF FBXO22 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».