Enzyme Activity-Based Genome-wide Screening for Modifiers of Lysosomal Glucocerebrosidase Uncovers Candidate Risk Factors for Parkinson’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Mutations in GBA1, the gene encoding the lysosomal hydrolase glucocerebrosidase (GCase), are the strongest common genetic risk factor for Parkinson’s Disease (PD). However, these mutations are incompletely penetrant, which suggests that there are likely genetic modifiers of GCase function. To identify such genes, we implemented a live cell GCase activity-based CRISPR-platform to enable genome-wide screening for novel regulators of lysosomal GCase activity. Among the screening hits, we find significant enrichment of genes linked to development and progression of PD through genome-wide association studies (GWAS). Moreover, we identify two lysosomal lipid transporter genes, including those encoding the lysosphospholipid transporter SPNS1 and the cholesterol transporter NPC1, and find an allele of SPNS1 that is associated with increased risk of PD. We show that disruption of SPNS1 does not affect GCase protein levels but impairs its lysosomal function. Collectively, these data suggest that dysfunction of many PD-associated genes converge to impact lysosomal GCase activity and thereby contribute to disease pathogenesis. A better understanding of the impacts of these and the other GCase modulators identified here should help unravel the important, yet complex, relationship between GBA1 and PD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».