Genetic variation in the FMO and GSTO gene clusters impacts arsenic metabolism in humans
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: In Bangladesh, > 50 million individuals are chronically exposed to inorganic arsenic (iAs) through drinking water, increasing risk for cancer and other iAs-related diseases. Previous studies show that individuals' ability to metabolize and eliminate iAs, and their risk of toxicity, is influenced by genetic variation in the AS3MT and FTCD gene regions. METHODS: To identify additional loci influencing arsenic metabolism, we used data from Bangladeshi individuals to conduct genome-wide association analyses of the relative abundances of arsenic species measured in both urine (n = 6,540) and blood (n = 976). These species include iAs, monomethylated arsenic (MMA) and dimethylated arsenic (DMA) species. RESULTS: In analyses of urine arsenic species, we identified a novel association signal in the FMO gene cluster (1q24.3), with the lead SNP residing in FMO3 (MMA% P = 4.2x10-16). In analyses of blood arsenic species, we identified an additional signal in the FMO cluster, with the lead SNP residing in FMO4 (DMA% P = 2.3x10-22) and a novel signal at 10q25.1, with the lead SNP in GSTO1 (DMA% P = 5.3x10-13). Lead SNPs at FMO3 and GSTO1 are associated with the splicing of FMO3 and GSTO1, respectively, in multiple tissue types, but also contain missense variants. The lead SNPs at FMO4 are associated with FMO4 expression level in multiple tissue types. These newly identified SNPs did not show a clear association with risk for arsenic-induced skin lesions (P > 0.05), based on 3,448 cases and 5,207 controls. CONCLUSION: We identified novel loci influencing arsenic metabolites measured in both urine and blood. FMOs are involved in the oxidation of xenobiotics but have no known direct role in arsenic metabolism, while GSTO1 has a well-established role in catalyzing the reduction of arsenic species. The novel associations we report appear specific to blood or urine, with no detectable impact on skin toxicity risk, pointing to complexities in arsenic metabolism and its genetic contributors that require further study.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».