Monoclonal Antibodies in the Pathogenesis of Heparin-Induced Thrombocytopenia
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is an immune-mediated platelet disorder caused by antibodies that target complexes of platelet factor 4 (PF4) and heparin. HIT has been characterized as a polyclonal immune response; however, studies of other rare anti-PF4 disorders have identified clonally restricted antibodies. METHODS: In this study, we investigated the clonality of pathogenic HIT antibodies. Antibodies against PF4-heparin were affinity-purified with the use of PF4-heparin beads from serum samples obtained from nine patients with clinically and serologically confirmed HIT. Antibody clonality was assessed by means of immunofixation electrophoresis and mass spectrometry. Antibody binding to PF4 was evaluated by an enzyme immunoassay, and functional platelet activation was evaluated with the use of a P-selectin expression assay. HIT antibody epitopes were mapped in two patients with the use of a PF4 mutant library. RESULTS: Serum samples from all nine patients with HIT were positive for platelet-activating antibodies against PF4-heparin by enzyme immunoassay, as well as the P-selectin expression assay, and six samples (67%) had a monoclonal antibody detectable by immunofixation electrophoresis. The affinity-purified antibodies against PF4-heparin from all nine samples activated platelets in the P-selectin expression assay, and mass spectrometry showed monoclonality. After affinity purification, antibody-depleted serum samples lost binding activity in the enzyme immunoassay and functional activity in the P-selectin expression assay, which confirmed the removal of the pathogenic antibodies. The epitopes on PF4 targeted by anti-PF4-heparin antibodies from serum samples were the same as those targeted by the affinity-purified monoclonal antibodies. CONCLUSIONS: The pathogenic antibodies in all nine patients with HIT were found to be monoclonal. This finding provides insight into the pathogenesis of HIT and has implications for improved diagnostics and targeted therapeutics. (Funded by the Canadian Institutes of Health Research and the National Institutes of Health.).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».