Li-Fraumeni Syndrome-Associated p53 Variants Disrupt Kidney and Urinary Tract Development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Li-Fraumeni Syndrome (LFS) is a rare autosomal dominant disorder that increases the risk of various types of cancer. It is primarily caused by inherited mutations in the TP53 gene. While the tumor suppressor function of p53 is well established, its role in embryonic development, particularly in the formation of the kidney and urinary tract, remains poorly understood. Moreover, its contribution to human congenital anomalies has not been clearly defined. Here, we report that pathogenic TP53 variants can lead to congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT), as well as genital defects (GD), in individuals with LFS. Among 28 unrelated TP53 mutation carriers, 28% (8/28) exhibited CAKUT and/or GD, with a higher frequency observed in individuals carrying structurally disruptive or dominant-negative mutations. We focused on two clinically observed variants: R242W, which destabilizes protein structure, and R282W, a dominant-negative hotspot mutation. AlphaFold modeling showed that both variants cluster within the DNA-binding domain and are predicted to disrupt tetramer formation. In Xenopus laevis, tp53 is expressed in developing nephric structures, consistent with findings from mouse models of nephrogenesis. Expression of either mutant TP53 mRNA in Xenopus embryos disrupted kidney morphogenesis in vivo , supporting a developmental loss-of-function effect. These findings indicate that pathogenic TP53 variants contribute to renal and urogenital defects in LFS. They reveal a previously unrecognized developmental role for p53 and expand the phenotypic spectrum associated with this cancer predisposition syndrome.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».