Natural killer cell TGF-β signaling regulates senolytic activity and vascular patterning in the postnatal lung
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a disease of neonatal lung development that is linked to impaired pulmonary vascularization, dysregulated transforming growth factor-β (TGF-β) signaling and the accumulation of senescent cells. Despite the established role for TGF-β signaling in promoting vascular remodeling and suppressing the senolytic activity of natural killer (NK) cells, the contribution of NK cell TGF-β signaling to postnatal lung patterning and the pathogenesis of BPD remains unclear. Methods Mice bearing an NK cell-selective deletion of the type-II TGF-β receptor ( Tgfbr2 NK-/- ) were analyzed for vascular and alveolar structure, lung NK cell infiltration, senescence markers and lung function testing across neonatal and adult timepoints. Single-cell RNA sequencing of lung tissue from both neonatal mice and human infants with BPD was performed. The effect of enhanced NK cell activity in a hyperoxia-induced model of BPD was assessed in Tgfbr2 NK-/- neonates, as well as pharmacologically, using the TGF-β ligand trap/IL-15 superagonist, HCW9218. Results Neonatal Tgfbr2 NK-/- mice exhibited a baseline reduction in distal arteriolar density, impaired alveolarization, and sex-specific deficits in long-term lung function. Single-cell RNA sequencing identified the excessive clearance of senescent endothelial cells by TGF-β insensitive NK cells in the lungs of Tgfbr2 NK-/- neonates, which served as a contributor of the BPD-like phenotype observed in naïve animals. Tgfbr2 NK-/- mice were protected from impaired lung development in the hyperoxia model. Sequencing from lung tissue from infants with BPD confirmed excessive TGF-β signaling and cytotoxic impairment in NK cells. Treatment with HCW9218 prevented senescent cell accumulation and rescued lung development in the hyperoxia mouse model. Conclusions These findings identify TGF-β as a tunable regulator of NK cell senolytic activity that is essential to normal postnatal lung development. Excessive NK cell TGF-β signaling contributes to impaired lung development following exposure to neonatal hyperoxia and may serve as a viable therapeutic target for human BPD.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».