12/15-lipoxygenase orchestrates murine wound healing via PPARγ-activating oxylipins acting holistically to dampen inflammation
Notice bibliographique
Résumé
12/15-lipoxygenase (12/15-LOX, Alox15 ) generates bioactive oxygenated lipids during inflammation, however its homeostatic role(s) in normal healing are unclear. Here, the role of 12/15-LOX in resolving skin wounds was elucidated, focusing on how its lipids act together in physiologically relevant amounts. In mice, wounding caused acute appearance of 12/15-LOX-expressing macrophages and stem cells, coupled to early generation of ~12 monohydroxy-oxylipins and enzymatically oxidized phospholipids (eoxPL). Alox15 deletion increased collagen deposition, stem cell/fibroblast proliferation, IL6/pSTAT3, pSMAD3, and interferon (IFN)-γ levels. Conversely, CD206 expression, F480+ cells, and MMP9 and MMP2 activities were reduced. Alox15 −/− skin was deficient in PPARγ/adiponectin activity. Furthermore, while pro-inflammatory genes were upregulated as normal during wounding, many including Il6, Il1b, ccl4, Cd14, Cd274, Clec4d, Clec4e, Csf3, Cxcl2, and miR-21 failed to revert to baseline during healing, indicating disruption of PPARγ’s anti-inflammatory brake on NLRP3/inflammasome and TGF-β signaling. Reconstituting Alox15 −/− wounds with a physiological mixture of Alox15 -derived primary oxylipins generated by healing wounds restored MMP and dampened collagen deposition. The oxylipin mixture activated the PPARγ response element in vitro, while in vivo, its coactivator, Helz2 , was significantly upregulated as well as several fatty acid and prostaglandin PPARγ ligands. Additional inflammatory and proliferative gene networks impacted by Alox15 −/− included Elf4, Cebpb , and Tcf3. In summary, 12/15-LOX generates abundant monohydroxy oxylipins that act together via PPARγ. The identification of multiple gene alterations reveals several targets for treating nonhealing wounds. Our studies demonstrate that 12/15-LOX oxylipins act in concert, dampening inflammation in vivo, revealing the need to consider lipid signaling holistically.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».