Endurance training increases a ubiquitylated form of histone H3 in the skeletal muscle, supporting <i>Notch1</i> upregulation in an MDM2‐dependent manner
Notice bibliographique
Résumé
Abstract At the onset of training, each exercise session transiently shifts the distribution of histone post‐transcriptional modifications (HPTMs) to activate genes that drive muscle adaptations. The resulting cyclic changes in gene expression promote the acquisition of high oxidative capacities and gains in capillaries. If training stops or remains at the same intensity, adaptation ceases. Whether silencing HPTMs helps to halt adaptation remains understudied. The E3 ubiquitin ligase murine double minute (MDM2) and enhancer of zester homolog 2 (EZH2) interact and tri‐methylate histone H3 on lysine 27 (H3K27me3), silencing genes. C57Bl6 mice ran for 9 weeks (5 days a week) maintaining a constant running speed for the last 5 weeks of training. Muscles were collected 72 h after the last run. Training increased MDM2 and EZH2 proteins and led to an H3K27me3 enrichment in Kdr and Notch1 regulatory sequences. Kdr mRNA levels decreased, following the canonical model that H3K27me3 silences genes. Notch1 mRNA increased. Trained muscles had greater levels of H3K27me3 detected at 25 kDa and no change at the expected molecular weight of 17 kDa. The 25 kDa band was identified as a ubiquitylated form of H3 (H3Ub). C2C12 myotubes exposed to four consecutive days of 90 min electrostimulation had higher levels of H3Ub. EZH2 inhibition counteracted the electrostimulation‐driven accumulation of H3Ub and increased Notch1 mRNA. Serdemetan, an MDM2 ring domain inhibitor, reduced Notch1 mRNA and H3Ub level in myotubes. MDM2‐dependent ubiquitylation of H3 might upregulate Notch1 when endurance training ceases. The role H3Ub plays in establishing a new muscle homeostasis remains unclear. image Key points Whether epigenetic silencing histone marks play a role once skeletal muscle adaptations have occurred following endurance training remains unclear. The E3 ubiquitin ligase MDM2 and the epigenetic writer EZH2 interact to establish H3K27me3 marks that silence genes, and endurance training increased the expression of both proteins. After weeks of training new capillaries were established, and lower levels of Kdr mRNA and increased H3K27me3 marking on Kdr regulatory sequences question whether silencing of this positive regulator of angiogenesis is required to halt microvascular remodelling. Training increases skeletal muscle abundance of a ubiquitylated form of H3 (H3Ub); in myotubes EZH2 inhibition limits H3Ub accumulation after contractile activity repeated over 4 days and MDM2 inhibition reduces H3Ub levels and upregulates Notch1 expression. MDM2‐dependent ubiquitylation of H3 might explain why H3K27me3 enrichment fails to silence Notch1 after training; whether H3Ub is crucial to halt adaptation and establish a new muscle homeostasis requires further investigation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».