USP18 Inhibition Enhances Type I Interferon Signalling and Immune Activation in the Tumour Microenvironment of Triple-Negative Breast Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive and treatment-resistant breast cancers. Although immunotherapy has emerged as a promising treatment option, clinical benefit is limited, with only around half of patients responding, even when combined with standard chemotherapeutic agents. This limited efficacy is often attributed to immunologically “cold” tumour microenvironments (TME), which are resistant to current immunotherapies. Addressing this challenge requires approaches that can reprogram “cold” TMEs into “hot” immune-responsive states. USP18, a negative regulator of type I interferon (IFN) signalling, suppresses immune activation by removing ISG15 from target proteins and disrupting IFNAR–STAT2 interactions. Here, we show that both genetic ablation and catalytic inactivation of USP18 enhance type I IFN signalling in TNBC cells, leading to sustained STAT1/STAT2 phosphorylation. This increased IFN responsiveness promotes antigen presentation via MHC-I upregulation and increases expression of pro-apoptotic ligands such as FAS. Proteomic profiling and immunophenotyping revealed that USP18 inhibition in vivo reduces tumour growth and increases immunogenicity, accompanied by cancer-immune infiltration modulation including CD8⁺ T cells, Th1 cells, NK cells, cDC1, and pro-inflammatory M1-like macrophages. These changes reflect a shift in the TME from an immunosuppressive to an immunostimulatory state, driven by heightened and prolonged type I IFN signalling. Our findings highlight the therapeutic potential of USP18 inhibition to convert immunologically “cold” tumours into “hot” tumours, by enhancing IFN-driven immune activation and improving the efficacy of immunotherapy in TNBCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».