Maladaptive role of peridroplet mitochondria during lipophagy disruption in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells exhibit high metabolic flexibility, enabling survival under glucose limitation by using alternative fuels such as fatty acids. Lipophagy, a selective form of autophagy targeting lipid droplets (LDs), supports mitochondrial respiration during such nutrient stress. Our previous study demonstrated that the LSD1 inhibitor SP-2509 disrupts lipophagy independently of LSD1 inhibition, leading to LD accumulation and ATP depletion in glycolysis-suppressed PDAC cells. However, the effects of disrupted lipid homeostasis on mitochondrial function remained unclear. Here, the effects of lipid overload on mitochondrial morphology and activity were investigated under glucose-restricted conditions. SP-2509 treatment caused substantial LD accumulation with mitochondrial fragmentation and closer LD-mitochondrion spatial proximity, forming peridroplet mitochondria (PDM)-like structures. These structures were not associated with increased fatty acid oxidation; instead, they correlated with impaired mitochondrial respiration, shown by a reduced complex II/IV activity ratio. Forced mitochondrial fission alone did not reduce ATP production, suggesting lipid metabolic disruption, rather than morphological changes, drives mitochondrial dysfunction. Moreover, mitochondria relocated from perinuclear to peripheral regions following treatment, a shift associated with reduced cell viability and indicating a possible link between nuclear-mitochondrial proximity and survival under stress. Our findings challenge the prevailing view of PDM as inherently adaptive organelles. In PDAC, aberrant PDM formation under lipid stress may represent a maladaptive response contributing to metabolic vulnerability. This newly identified dysregulation of lipid and mitochondrial homeostasis may offer a new therapeutic target in treatment-resistant pancreatic cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».