Phase I dose-escalation trial of AMXT 1501 dicaprate plus difluoromethylornithine: a dual-agent approach targeting immunosuppressive polyamine metabolism
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Dysregulation of polyamine synthesis has been observed in various cancer cell types. A novel approach to depriving cancer cells of polyamines involves the use of difluoromethylornithine (DFMO) to block polyamine biosynthesis in combination with AMXT 1501, a potent inhibitor of polyamine transport. Preclinical mouse tumor models showed that the combination of AMXT 1501 plus DFMO had strong antitumor activity, together with evidence of a stimulated immune response against tumors. MATERIALS AND METHODS: This was a multicenter phase I, open-label, two-part dose-escalation study, with expansion, to evaluate the safety and preliminary efficacy of oral AMXT 1501 in combination with oral DFMO in patients with advanced solid tumors. In part 1, patients were treated with ascending doses of AMXT 1501 alone for 2 weeks and then in combination with DFMO for an additional 2 weeks. In part 2, AMXT 1501 was dosed with escalating DFMO doses to determine the recommended phase II dose (RP2D), with an expansion cohort to confirm the RP2D. Patients with unresectable, locally advanced, or metastatic solid tumors for which no standard therapy was recognized were eligible. RESULTS: A total of 56 patients were enrolled and treated (20, 22, and 14 in part 1, part 2, and expansion, respectively). Patients were heavily pretreated; the median number of prior cancer treatments was 10.0. The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were diarrhea (39.3%), nausea (37.5%), and vomiting (33.9%). There were no grade 4 or 5 TEAEs and no deaths due to TEAEs. Moderate antitumor activity was observed with 2 patients with confirmed responses and 16 patients with stable disease for an overall response rate of 6% and a clinical benefit rate of 49%. CONCLUSIONS: Overall, AMXT 1501 in combination with DFMO was safe and tolerated with evidence of preliminary clinical activity. The RP2D was determined to be AMXT 1501 600 mg twice daily plus DFMO 500 mg. CLINICAL TRIAL IDENTIFICATION: NCT03536728.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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