Isoform-Dependent Loss- and Gain-of-Function of the Gαs K53N Variant in Human Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The K53N mutation in Gαs has been identified in patients with Albright’s Hereditary Osteodystrophy (AHO), pseudohypoparathyroidism type 1A (PHP1a), and dilated cardiomyopathy; however, its molecular mechanism remains unclear. Here, we characterize the molecular, cellular, and physiological consequences of the K53N mutation in both long and short isoform of Gαs. Biochemical analyses reveal that K53N disrupts nucleotide exchange and GTP hydrolysis, rendering both the short (Gαs-S) and long (Gαs-L) isoforms unresponsive to activation by G protein–coupled receptors (GPCRs) or cholera toxin. Both isoforms display a loss-of-function phenotype, failing to trigger cAMP production in response to β2-adrenergic, parathyroid hormone, or vasopressin receptor stimulation. Notably, only the long isoform (Gαs-L K53N) displays constitutive, receptor-independent cAMP generation. The mutation also reduces protein stability, weakens Gβγ subunit interaction, and reduces plasma membrane localization. In neonatal rat ventricular cardiomyocytes, K53N impairs cAMP signaling and exerts dominant-negative effects on isoproterenol-induced responses. Strikingly, only Gαs-L K53N abolishes isoproterenol-stimulated calcium release, directly implicating this isoform in the pathogenesis of cardiomyopathy. Collectively, these findings identify K53N as a unique Gαs mutation that confers both loss- and gain-of-function properties in an isoform-specific manner, providing mechanistic insight into its complex pathogenicity in endocrine and cardiac tissues.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».