Reverse Proteolysis Uncovers a Hidden Dimension of the Peptidome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Proteases are conventionally regarded as degradative enzymes, yet their catalytic machinery also permits peptide bond formation through reverse proteolysis, a process that remains poorly characterized. Here, we show that lysosomal cysteine cathepsins catalyze iterative cycles of hydrolysis and ligation to generate multi-generational fusion peptides, including hybrids derived from host-viral protein substrates. Quantitative analysis demonstrates that peptide ligation can account for up to 4.5% of proteolytic turnover. This activity is strongly influenced by pH, substrate sequence, and post-translational modification, with citrullination and neutral pH favoring fusion peptide formation and the accumulation of more stable higher-order products. Using full-length protein substrates, we provide direct evidence that cathepsins can generate a hybrid insulin peptide previously identified as a Type 1 Diabetes (TID) autoantigen in patients. Moreover, several identified fusion peptides show effective binding to TID-associated HLA class II molecules. To examine whether ligation products can be captured under cellular conditions, we developed a click-based targeted transpeptide retrieval and purification strategy (CT-TRAP), which enabled detection of probe-derived cis/transpeptides in cell-based systems under controlled conditions. These findings establish reverse proteolysis by cysteine cathepsins as a quantifiable enzymatic pathway for generating non-genomically templated peptides, revealing an unrecognized dimension of lysosomal protease activity and peptide diversification.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».