Covalent Ligand Electrophiles Are Differentially Activated by Proximity Effects Which Govern Latent Protein Reactivity
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Covalent ligands contain an electrophilic moiety that reacts with a nucleophilic residue on a target protein, following an initial reversible binding event. Covalent ligand development typically involves efforts to increase on-target selectivity by maximizing the ligand binding affinity and minimizing intrinsic electrophile reactivity. Problematically, this limits labeling kinetics and requires high affinity ligands. The concept of “latency” describes the potential for “turn-on” activation of electrophiles upon target engagement. Here, we investigate the potential intrinsic latency of covalent electrophiles and test the hypothesis that diverse electrophiles can be differentially activated by proximity effects. We develop a kinetic effective molarity (EM k ) approach to quantitatively characterize kinetics associated with diverse electrophilic reaction mechanisms, both with and without binding proximity effects. We observe that different electrophiles are associated with significantly different EM k parameters, with SuFEx and acrylamide electrophiles associated with the highest intrinsic latency. Eyring transition state analysis revealed that all covalent ligands, independent of electrophile, benefit from significant transition state entropic stabilization. Strikingly, electrophiles associated with the highest latency are associated with greater relative transition state stabilization with different enthalpic and entropic contributions. These findings quantitatively describe electrophile latency and will aid the mechanism-guided development of next-generation covalent ligands associated with “turn-on” reactivity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».