A Phase I Study of Carfilzomib with Cyclophosphamide and Etoposide in Relapsed and Refractory Leukemia and Solid Tumors
Notice bibliographique
Résumé
Background: Novel therapies are needed for children, adolescents, and young adults with relapse/refractory leukemia or solid tumors. The proteasome inhibitor carfilzomib has demonstrated pre-clinical activity against several pediatric malignancies when used alone or in combination. Therefore, a multicenter dose-escalation phase 1 study of carfilzomib administered in combination with cyclophosphamide and etoposide was conducted. Methods: Study eligibility included an age of 6 months to <30 years with relapsed/refractory leukemia (stratum A) or a relapsed/refractory non-CNS solid tumor (stratum B), Karnofsky/Lansky score ≥ 50, and adequate organ function. A 5-day regimen of cyclophosphamide 440 mg/m2/day, etoposide 100 mg/m2/day, and carfilzomib was administered every 28 days with growth factor support. The carfilzomib starting dose was 11 mg/m2/day, and dose escalation followed a rolling-six design, managed independently for each stratum. Dose-limiting toxicity (DLT) was assessed during the first cycle, and disease response was assessed after one cycle (stratum A) or two cycles (stratum B). Results: Thirty-eight patients were treated (14 in stratum A; 24 in stratum B). For stratum A, the maximum tolerated dose (MTD) for carfilzomib was 11 mg/m2/day. Three DLTs were observed: thrombocytopenia, pericarditis, and posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES). Most patients received one cycle. For stratum B, an MTD was not reached. The highest dose level administered and recommended in phase 2 (RP2D) was 20 mg/m2/days 1–2 and 36 mg/m2/days 3–5 for cycle 1, then 36 mg/m2 for days 1–5 of all subsequent cycles. There was a single DLT of PRES. A dose expansion for additional toxicity data was conducted. Overall, twenty patients received ≥ 2 cycles (range, 2–14). Conclusions: A 5-day schedule of carfilzomib/cyclophosphamide/etoposide was well-tolerated in patients with solid tumors. Patients with sarcomas benefited most, warranting further evaluation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».