Phase Ib and dose-expansion study of GSK3326595, a PRMT5 inhibitor as monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients with advanced cancers
Notice bibliographique
Résumé
Background Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibition often leads to a decrease in cell growth and survival in cancer cell lines. GSK3326595 is a first-generation PRMT5 inhibitor. Patients and Methods METEOR-1 was a first-in-human, open-label, multicenter, three-part phase 1 study (NCT02783300) in patients with solid tumors and non-Hodgkin lymphoma (NHL). Objectives of part 1 were to determine the recommended phase 2 dose (RP2D), assess safety, evaluate preliminary clinical activity, and study the pharmacokinetics of oral GSK3326595 monotherapy. Part 2 enrolled patients at the RP2D to further evaluate clinical activity and safety. Part 3 explored the RP2D of GSK3326595 with pembrolizumab. Results A total of 288 patients were treated. In part 1, 69 patients received QD or BID GSK3326595 in doses ranging from 12.5-600 mg/day. In part 2, 218 patients received either 400 mg or 300 mg QD, with the RP2D amended from 400 mg to 300 mg QD due to toxicities. In part 3, 10 patients received GSK3326595 at 100 mg/day with pembrolizumab 200 mg intravenously every 3 weeks. Pharmacokinetics revealed that GSK3326595 was rapidly absorbed (T max : 2-3 hours), with a mean terminal half-life of 4-6 hours. Dose-dependent increases in plasma exposure (C max and AUC) were observed with both QD and BID dosing. The most common adverse events (AEs) at the RP2D included fatigue (57%), nausea (48%), and anemia (48%). Four partial responses (PRs) were observed in part 1 at doses of 200 mg (n=2), 300 mg (n=1), and 400 mg (n=1). Two complete responses and 1 PR were seen in NHL (ie, follicular [n=2] lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma [n=1]), 1 PR in adenoid cystic carcinoma, and 1 PR in HR+ breast cancer in part 2. No responses were observed in part 3. Conclusions GSK3326595 monotherapy demonstrated modest antitumor activity. Further research in ACC and NHL is warranted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».