Expression of PGK1 in Breast Cancers Alters Their Sensitivity to Ferroptosis Induction via Metabolic Reprogramming
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Therapeutic resistance and recurrence are among the major contributors to poor outcomes for patients with breast cancer. Induction of ferroptosis, a form of cellular death characterized by toxic lipid peroxide overload, has emerged as a promising therapeutic strategy against breast cancers including triple-negative breast cancer(TNBC). Nevertheless, certain types of cancer are impervious to induction of ferroptosis and the underlying mechanisms remain incompletely clear. In this study, we show that phosphoglycerate kinase 1 (PGK1), an important enzyme in glycolysis, is highly expressed in breast tumors, and the elevated levels of PKG expression correlate with advanced tumor stages, poor prognosis and ferroptosis insensitivity, particularly in TNBCs. Using genetic or pharmacological inhibition, we demonstrate that knockdown or inhibition of PGK1 enhances ferroptosis sensitivity in both TNBC and luminal breast cancer cell lines. We further demonstrate that depletion of PGK1 destabilizes glutathione peroxidase 4 (GPX4), an anti-ferroptotic defense peroxidase, thereby disturbing cellular redox homeostasis and promoting lipid peroxidation. Moreover, targeting PGK1 disrupts glycolytic metabolism and sensitizes breast cancer cells to ferroptosis induction in tumor cells subjected to glucose deprivation or treated with glycolytic inhibitors. In orthotopic TNBC models, loss of tumoral PGK1 augments the action of the ferroptosis inducer, imidazole ketone erastin (IKE), in inhibiting tumor growth and metastasis, and enhances CD8 + T cell-mediated anti-tumor immunity. These results indicate that PGK1 has a critical role in modulating breast cancer invulnerability to induction of ferroptosis, implying that this kinase may be exploited as a therapeutic target to sensitize breast cancers, especially, TNBC, to ferroptosis inducers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».