EZH2 Inhibition Induces a Metabolic Stress Response Sensitizing TNBC to Glutaminase Targeting
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT EZH2, the catalytic subunit of Polycomb Repressive Complex II, is overexpressed and associated with poor prognosis in triple-negative breast cancer (TNBC). Although EZH2 inhibition induces significant changes in chromatin landscapes and gene expression, it has a limited impact on the growth of TNBC models, suggesting adaptive compensatory mechanisms. Here, we demonstrate that EZH2 inhibition leads to the accumulation of misfolded proteins and double-stranded RNA (dsRNA), triggering an essential integrated stress response (ISR) through PKR and PERK activation. By inducing ISR-mediated ATF4 activation, EZH2 inhibition enhances amino acid flux and promotes glutaminolysis, in turn activating mTOR signaling to support TNBC cell survival. Pharmacological targeting of this metabolic adaptation with a glutaminase (GLS) inhibitor in combination with EZH2 inhibition significantly impairs TNBC cell proliferation and tumor growth. These findings reveal a stress-driven metabolic adaptation that sustains TNBC survival upon EZH2 blockade and highlight inhibition of this pathway as a strategy to enhance the efficacy of EZH2 inhibitors in TNBC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».