Dual acting inhibitor of soluble epoxide hydrolase and Cyclooxygenase-2, attenuates glomerular injury in renal hypoplasia mice
Notice bibliographique
Résumé
Glomerular diseases like focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS) are the leading cause of chronic and end-stage kidney diseases. Although FSGS is associated with high morbidity and mortality, available treatments are limited, which emphasizes the need for novel therapy. We developed a dual inhibitor, PTUPB, that concurrently acts as a soluble epoxide hydrolase (sEH) inhibitor and a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor. In the current study, we investigated renal actions of PTUPB in a genetic renal hypoplasia FSGS model, ROP Os/+ mice. ROP Os/+ mice developed albuminuria and glomerular injury between 16 and 20 weeks of age with an 8-fold higher albumin/Cr ratio than wild-type ROP +/+ mice. Three groups were assessed: 20-week-old ROP +/+ mice, ROP Os/+ mice treated with vehicle, and ROP Os/+ mice treated with PTUPB (10 mg/kg/d, i.p.). After 4 weeks, urine, blood, and kidney tissue were collected in the mice groups for biochemical, molecular, and histological analysis. ROP Os/+ mice had 10-fold higher albuminuria than ROP +/+ mice, and PTUPB treatment markedly attenuated albuminuria in ROP Os/+ mice by 69 %. ROP Os/+ mice developed a glomerular injury with a 3-fold higher glomerular injury score and 10-fold higher glomerular expression of sclerotic marker fibronectin than ROP +/+ mice, and PTUPB treatment attenuated these by 40-50 %. We further demonstrated that there was significantly lower renal mRNA expression of nephrin, podocin, podoplanin, synaptopodin, and glomerular WT1 immunopositive cells in ROP Os/+ mice which was improved by PTUPB treatment in these mice. Glomerular permeability studies in isolated glomeruli determined that COX-2 metabolites of 8,9-epoxyeicosatrienoic acid (EET) increased glomerular permeability. PTUPB, 8,9-EET, or 8,9-EET analogs prevented angiotensin II-induced glomerular permeability and mesangial cell proliferation. These findings demonstrate that COX-2 metabolites harm the glomerulus, whereas 8,9-EET improves glomerular function. Lastly, kidney fibrosis and inflammation were increased in ROP Os/+ mice compared to ROP +/+ mice. PTUPB treatment to ROP Os/+ mice decreased kidney fibrosis and inflammation. These findings demonstrate that the dual inhibitor PTUPB that concurrently inhibits sEH and COX-2 is a potential treatment for FSGS and related glomerular diseases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».