Crystal structure of fatty acid thioesterase A bound by 129 fragments provides diverse development opportunities
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND In order to alleviate the growing issue of herbicide resistance, diversification of the herbicide portfolio is necessary. A promising yet underutilized mode‐of‐action is the inhibition of fatty acid thioesterases (FATs), which terminate de novo fatty acid (FA) biosynthesis by releasing FAs from acyl carrier protein (ACP) cofactors. These enzymes impact plant growth and sterility by determining the amount and length of FAs present. In this study we report a crystallographic fragment screening approach for the identification of novel chemical matter targeting FATs. RESULTS We have solved the crystal structure of Arabidopsis thaliana FatA to 1.5 Å and conducted a crystallographic fragment screen which identified 129 unique fragments bound in 141 different poses. Ten fragments demonstrated on‐scale potency, two of these exploiting different interactions to known herbicides. Elaboration of one of the fragments resulted in an improvement of affinity from ~20 μ m to ~90 n m K D . Finally, superposition of our crystal structures revealed that some fragments exploit large conformational changes in the substrate binding site. CONCLUSION We have fully enabled FatA as a target for rapid, rational hit‐to‐lead development, with robust structural, biophysical and biochemical assays. We provide a set of fragment hits which represent diverse, novel scaffolds that both recapitulate interactions made by current herbicides, and also target novel regions within the active and dimer sites. Our fragments can be readily merged and allow for effective catalogue‐based structure–activity relationship (SAR) exploration. Together these data will accelerate the development of novel, alternative herbicides to combat herbicide resistance. © 2025 The Author(s). Pest Management Science published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Society of Chemical Industry.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».