mTOR activity and metabolic reprogramming of CD8+ T cells is impaired under hypoxia and within the multiple myeloma bone marrow
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: Novel therapies for multiple myeloma (MM) aim to engage antitumor functions of T cells. However, evidence indicates these functions are limited within the bone marrow (BM) environment. This is relatively hypoxic in health, and studies indicate widespread hypoxia in MM. In this study, CD8+ T-cell responses to stimulation were assessed under hypoxia, which identified that activation, proliferation, and interferon-gamma (IFN-γ) secretion were profoundly suppressed, while cytotoxicity and tumor necrosis factor-α (TNF-α) expression were unaffected. These changes occurred alongside decreased mechanistic target of rapamycin (mTOR) activity and expression of c-Myc, which drives T-cell metabolic reprogramming upon stimulation. Consistently, hypoxic CD8+ T cells demonstrated decreased activation-induced glycolysis and mitochondrial glutamine oxidation. Mechanistically, this was linked to elevated BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3) expression under hypoxia, and reciprocally decreased abundance of its interaction partner, Ras homolog enriched in brain (Rheb), an important mTOR activator. Assessment of BCMA×CD3 bispecific antibody activity confirmed impaired capacity to elicit CD8+ T-cell activation, IFN-γ expression, proliferation, and altered memory differentiation under hypoxia, although initial target cell killing was unaffected. Finally, assessment of BM CD8+ T cells from patients with MM identified decreased proliferation, c-Myc, and Rheb expression compared with peripheral blood cells, alongside elevated BNIP3, confirming mechanistic features of hypoxic exposure in this environment. Taken together, the findings indicate potential for BM hypoxia to influence efficacy of T cell-directed therapies for MM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».