Molecular rewiring of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes during metabolic maturation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Human induced pluripotent stem cell–derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) are widely used to model cardiac development and inherited cardiomyopathies, yet their immature metabolic state limits interpretation of disease-associated molecular programs. While multiple strategies promote structural and functional maturation, less is known about the molecular regulation of metabolic maturation as a distinct developmental transition. Here, we examine how metabolic maturation reshapes molecular and metabolic states in wild-type and TNNT2 -linked hypertrophic cardiomyopathy (HCM) hiPSC-CMs. Using integrated transcriptomic, chromatin accessibility, proteomic, and metabolic profiling, we define the molecular trajectory associated with metabolic maturation in wild-type hiPSC-CMs, characterized by coordinated transcriptional and epigenetic remodeling, enhanced mitochondrial oxidative metabolism, and progressive suppression of mTORC1 signaling. In contrast, hiPSC-CMs carrying TNNT2 HCM variants (I79N +/− and R278C +/− ) exhibit variant-specific deviations from this metabolic maturation trajectory. While early CM differentiation is largely preserved, metabolic maturation reveals defects in mitochondrial respiration and chromatin organization, with the more clinically severe I79N +/− variant showing sustained metabolic impairment. We further find that mTORC1 activity is temporally misregulated during metabolic maturation in HCM hiPSC-CMs, with reduced signaling at early stages and normalization at later time points. Pharmacological inhibition of mTORC1 with rapamycin partially improves disease-associated protein expression signatures in the I79N +/− variant, particularly when applied during early differentiation. Together, these findings demonstrate that TNNT2-linked HCM involves disrupted metabolic maturation programs coupled to altered gene regulatory states, highlighting metabolic maturation as a critical context for studying cardiomyopathy-associated molecular phenotypes in hiPSC-CMs.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».