Radiotherapy drives lung metastasis in PDAC via a RhoGTPase signaling shift towards MRCK-dependency
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive cancer with an extremely poor prognosis, partly owing to its highly metastatic nature. Although radiotherapy is an effective and potentially curative treatment modality, research over the last few decades has indicated that it may induce a more metastatic phenotype in surviving cancer cells. We demonstrate for the first time that clinically relevant doses of image-guided targeted radiotherapy induce metastasis in a genetically engineered KPC mouse model of PDAC. Furthermore, this induction is largely driven by an organotropic switch towards lung metastasis. Using an in vitro RNAi screening approach, we identified a key role for myotonic dystrophy-related Cdc42-binding kinase (MRCK) in driving this response. MRCK activity was spatially upregulated at the plasma membrane in response to radiotherapy in PDAC cell lines as well as at the invasive margins of PDAC tumors. This upregulation of activity was maintained in metastases, suggesting an important role for MRCK in not only triggering local invasion in response to radiotherapy but also promoting distant metastases. Importantly, inhibition of MRCK with a small-molecule inhibitor (BDP9066) specifically opposed radiation-driven MRCK upregulation and pro-metastatic response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».