Quinazolinones as Bioisosteres of Naphthoquinones: A Path to Potent <i>Hs</i> DHODH Inhibitors with Optimized Properties
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Human dihydroorotate dehydrogenase ( Hs DHODH) is a key enzyme in pyrimidine biosynthesis and a target for antiviral therapies against RNA viruses like SARS-CoV-2. Building on prior quinone-based inhibitors, we explored quinazolinones as bioisosteric replacements to reduce cytotoxicity and off-target effects. Through structure-based design, we synthesized quinazolinone derivatives aimed at maintaining critical binding interactions. First-generation compounds showed moderate Hs DHODH inhibition (up to 60% at 250 μM), with compound 10c having an IC 50 of 25 μM. Using computational modeling, we optimized second-generation derivatives, with 10e showing the highest potency (IC 50 = 0.59 ± 0.03 μM) and significant antiviral activity against SARS-CoV-2 (EC 50 = 0.15 ± 0.03 μM). These compounds demonstrated improved selectivity compared to naphthoquinone analogs, though challenges with aqueous solubility remain. These results highlight quinazolinones as promising scaffolds for further development of anti-SARS-CoV-2 therapies targeting Hs DHODH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».