Quinazolinones as Bioisosteres of Naphthoquinones: A Path to Potent <i>Hs</i> DHODH Inhibitors with Optimized Properties
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Human dihydroorotate dehydrogenase ( Hs DHODH) is a key enzyme in pyrimidine biosynthesis and a target for antiviral therapies against RNA viruses like SARS-CoV-2. Building on prior quinone-based inhibitors, we explored quinazolinones as bioisosteric replacements to reduce cytotoxicity and off-target effects. Through structure-based design, we synthesized quinazolinone derivatives aimed at maintaining critical binding interactions. First-generation compounds showed moderate Hs DHODH inhibition (up to 60% at 250 μM), with compound 10c having an IC 50 of 25 μM. Using computational modeling, we optimized second-generation derivatives, with 10e showing the highest potency (IC 50 = 0.59 ± 0.03 μM) and significant antiviral activity against SARS-CoV-2 (EC 50 = 0.15 ± 0.03 μM). These compounds demonstrated improved selectivity compared to naphthoquinone analogs, though challenges with aqueous solubility remain. These results highlight quinazolinones as promising scaffolds for further development of anti-SARS-CoV-2 therapies targeting Hs DHODH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».