A point mutation in the nuclear speckle protein and splicing factor SRRM2 is associated with amyotrophic lateral sclerosis and causes dysregulation of synapse-associated genes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of motor neuron function. ALS is a multifactorial disease which can originate from complex genetic and environmental factors. The identification of risk factors and their molecular contribution to ALS expand our understanding of the disease mechanism. Here, we describe a family with dominantly inherited degeneration, which carries a mutation in the serine/arginine repetitive matrix 2 gene ( SRRM2) . SRRM2 is essential for nuclear speckle formation and a constitutive member of the RNA splicing machinery. To investigate how the mutation in SRRM2 contributed to the ALS pathogenesis, we examined its effect on a model cell line, where the point mutation was introduced in the endogenous gene. Surprisingly, we found that the resulting single amino acid exchange led to the loss of one protein-protein interaction, between SRRM2 and the splicing factor ACIN1. Transcriptome studies further revealed wide-spread differential gene expression, which converged on the dysregulation of synapse-associated pathways. Together, our findings identify SRRM2 as a novel ALS risk factor and provide mechanistic insights into how its mutation can be linked to ALS pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».