Uncovering functional insights into human pathogenic variants in <i>CDK19</i> using Drosophila models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Heterozygous missense variants in CDK19 have been found in patients diagnosed with Developmental and epileptic encephalopathy-87 (DEE87) who present with global developmental delay, intellectual disability and other muscular and neurological deficiencies. Two missense variants in CDK19, Y32H and T196A , were first proposed to be dominant negative in nature based on experiments in a Drosophila model. Subsequently, another group proposed that Y32H is a gain of function based on elevated kinase activity. We present a detailed evaluation of the activity and functionality of these dominant variants in several contexts in fly models of DEE-87 in which endogenous cdk8 , the fly ortholog of human CDK8 and CDK19 , is knocked down while we overexpressed the human genes. Depletion of Drosophila cdk8 causes thicker muscle myofibrils, fused mitochondria, and climbing defects. The expression of human CDK19 WT in a fly cdk8-RNAi background rescues these defects, highlighting functional conservation. To investigate functional differences between the variants, we compared effects of variants to expression of wildtype CDK19. Ubiquitous expression of Y32H can rescue the cdk8 knockdown phenotype through a gain of function compensatory effect, while T196A is unable to do so through a possible reduction in kinase activity. We found that supplementation of the antioxidant drug, N-acetylcysteine amide (NACA), rescues phenotypes of only the T196A adult flies, illustrating a divergence in variant functionality. Our studies in flies allowed us to assay these variants in numerous contexts to gain further insight into their mechanism and obtain translational knowledge to apply back to human health.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».