Depleting IL1R2+ Tumor-Infiltrating Regulatory T Cells with an ADCC-Prone Nanobody Construct Boosts the Efficacy of Anti–PD-1 Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Eliminating immunosuppressive cells, such as regulatory T cells (Treg), is a promising approach to boost immunotherapy success. However, this approach may suffer from systemic autoimmune adverse events, highlighting the need to specifically target tumor-infiltrating Tregs (tiTreg). Based on cellular indexing of transcriptomes and epitopes by sequencing and single-cell RNA sequencing data from mouse models of triple-negative breast cancer (TNBC) and colorectal carcinoma, as well as a meta-analysis of human TNBC and colorectal carcinoma datasets, we obtained a comprehensive overview of the tiTreg heterogeneity and IL1R2 expression. Several IL1R2-expressing tiTreg clusters were identified in mouse and human TNBC and colorectal carcinoma tumors, with some level of conservation. IL1R2 was identified as a surface marker that was most highly expressed by activated and strongly T-cell-suppressive tiTregs in the tumor microenvironment but not by peripheral Tregs. IL1R2 upregulation resulted from T-cell receptor-mediated Treg triggering in a Rel-dependent fashion, but the receptor itself was dispensable for tiTreg abundance and activation and did not influence tumor growth. Accordingly, the blockade of IL1R2, by using an Ab-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)-dead anti-IL1R2 nanobody-Fc construct, had no impact on tumor growth. Conversely, anti-IL1R2 nanobody-Fc constructs with an optimized ADCC functionality, mediated by the SDALIE mutation, resulted in the specific depletion of IL1R2+ tiTregs, elicited antitumor immunity, and reduced tumor growth in synergy with anti-PD-1 therapy. Collectively, these findings identify IL1R2 as a marker for highly activated and suppressive tiTregs that is suitable as a target for ADCC-dependent tiTreg depletion, which can synergize with immune checkpoint blockade. SIGNIFICANCE: IL1R2+ Treg depletion using IL1R2-targeting ADCC-prone constructs is a potential cancer therapy to selectively target tumor-infiltrating Tregs and circumvent autoimmune complications caused by systemic Treg depletion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».