An asymmetric tetrabody is a potent and efficacious agonist of the erythropoietin receptor <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Erythropoietin (EPO) initiates EPO receptor (EPOR) signaling in hematopoietic cells by binding to an asymmetric EPOR dimer through two different sites. We engineered dimeric diabody‐Fc (Db‐Fc) fusion proteins that appeared to act as potent agonists of human EPOR in cell proliferation assays. However, detailed analysis of their oligomeric forms revealed that the predominant Db‐Fc species bound EPOR with high affinity but failed to induce cell proliferation. Instead, a minor oligomeric form, identified as a putative tetrabody (Tb) fused to two Fc domains (Tb‐Fc 2 ), proved to be the minimal active form. The existence of a tetrameric agonist was further supported by crystallography, which revealed an asymmetric Tb structure. Additionally, the structure of an antigen‐binding fragment (Fab) bound to EPOR revealed an epitope distinct from the EPO binding sites, and structural modeling showed that engagement of two of the four binding sites on the Tb could form an asymmetric EPOR dimer nearly identical to the active conformation recruited by EPO. In a knock‐in mouse model, where mouse EPOR was replaced by human EPOR, purified Tb‐Fc 2 stimulated erythropoiesis with greater potency, efficacy, and duration than darbepoetin, a recombinant EPO that is the leading therapeutic erythropoiesis‐stimulating agent (ESA). Collectively, these findings demonstrate that asymmetric tetravalent antibodies such as Tb‐Fc 2 represent promising next‐generation ESAs that provide enhanced potency, efficacy, and durability. Moreover, they may reduce the oncogenic and cardiovascular risks associated with the pleiotropy of EPO.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».