MRCKα/CDC42BPA Is a Suppressor of GEF-H1/RhoA/MRTF Signaling in Tubular Cells
Notice bibliographique
Résumé
Pro-fibrotic mediators derived from tubular cells have a central role in he development of kidney fibrosis. Our previous studies revealed that GEF-H1 (ARHGEF2)/RhoA signalling is a crucial regulator of tubular mediator release. Fibrotic stimuli elevate GEF-H1 expression and activity, but the molecular mechanisms controlling tubular GEF-H1 activity during fibrotic reprogramming are incompletely explored. Here we used immunoprecipitation and proximity ligation assay to show that GEF-H1 interacts with Myotonic Dystrophy Kinase-related Cdc42-binding kinase (MRCK)α in porcine and human tubular cells. Using GEF-H1 mutants we mapped the interacting domain to the N-terminus of GEF-H1 and showed the requirement for an intact DH domain. MRCKα silencing elevated GEF-H1 activity, induced GEF-H1-dependent RhoA activation and augmented stress fibre formation and phospho-cofilin levels. Interestingly, TNFα or TGFβ1 addition rapidly increased binding between GEF-H1 and MRCKα, suggesting a negative feedback role. Indeed, the effect of TNFα or TGFβ1 on GEF-H1 activation was augmented in the absence of MRCKα. Using an mRNA array, we found that MRCKα depletion elevated basal and TGFβ1-induced expression of key fibrosis-related genes. MRCKα silencing also promoted nuclear translocation of the profibrotic transcriptional co-activator Myocardin- related Transcription Factor (MRTF). Depletion of MRTF-A and B prevented the increase in ACTA-2 (smooth muscle actin) and transgelin (TAGLN), key markers of fibrotic reprogramming, induced by MRCKα-silencing and TGFβ1 treatment. Taken together, we identified MRCKα as a new suppressor of GEF-H1/RhoA/MRTF signaling and tubular fibrotic gene expression. Cytokines augment binding between the two proteins, thereby mitigating GEF-H1 activation in a negative feedback cycle. These effects could be crucial for preventing RhoA overactivation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».