From PIK3CA Mutations to Rational PI3K Inhibition for the Treatment of Colorectal Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Inhibitors of kinase PI3K have been in clinical development for several years but only two drugs, the alpha catalytic sub-unit specific inhibitor alpelisib and more recently inavolisib, also an inhibitor of the alpha catalytic sub-unit, have been approved for a cancer indication, in metastatic breast cancer. In colorectal cancer, despite a high prevalence of PIK3CA gene mutations, PI3K inhibitors have met with limited success, and development has mostly been halted or stagnated. Inherent resistance of colorectal cancer cells to PI3K inhibitors relate to the molecular alterations of this cancer, which include concomitant mutations and copy number alterations in other key players of the receptor tyrosine kinase pathways, including KRAS and BRAF. These have not been addressed adequately during clinical development of PI3K inhibitors. Most early trials examining PI3K inhibitors did not mandate for molecular alterations of PIK3CA as an inclusion criterion. These trials have sought to potentiate the action of other inhibitors of receptor tyrosine kinase pathways using PI3K inhibitors as a non-specific prevention against feedback resistance development. In addition, trials that included patients with PIK3CA-mutated cancers failed to consider mutations in other genes of the pathway, which may be related to primary or induced resistance. Other factors, such as the specific type of PIK3CA mutations arising in the catalytic domain, the helical domain, or other areas of the gene, which may affect the mutation functional repercussions and the inhibitor effectiveness, have not been fully taken into consideration. This review details the progress of PI3K inhibitors' development in colorectal cancer, addresses hurdles in development, and proposes areas for potential advancement.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».