Statistical Approach Leveraging Genealogies of Populations with a Founder Effect and Identical by Descent Segments to Identify Rare Variants in Complex Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The missing heritability caused by rare variants (RVs) poses a significant challenge to pre-established statistical methods. Our study aims at detecting RVs using identical-by-descent (IBD) segments as a proxy for recent variants in family data from a population with a founder effect for which genealogy is available—a distinguishing feature of our approach. Inferring IBD segments from genotype array data, which is more accessible than whole genome sequences, enables application to large sample sizes. Our approach involves dividing the genome into fixed-length windows, treating each window as a synthetic genomic region (SG), and then identifying groups of affected individuals sharing a specific IBD segment over an SG by analyzing genotype array data to infer pairwise IBD segments. Data from pairwise IBD segments is then used to identify densely connected haplotypes as IBD clusters via DASH. Lastly, we adapt, implement, and evaluate statistics to test for IBD sharing enrichment among affected individuals within SGs. The null distribution of the genome-wide maximal statistic value is obtained by simulating whole-genome transmission in a genealogy using msprime. For application purposes, Eastern Quebec has been studied as an example of a population with a founder effect. Using the BALSAC database to reconstruct the genealogy of 1,200 subjects across 48 schizophrenia and bipolar disorder multi-generational families led to an 18-generation pedigree with 84% completeness at the 10th generation. The statistic denoted as S msg for the “most shared haplotype in an SG” exhibits superior power in detecting causal SGs when compared to the adapted S all measure and (with a single causal variant in a region) to GMMAT (Generalized Linear Mixed Model Association Test) applied to IBD clusters. Our analysis of data pertaining to schizophrenia and bipolar disorder reveals no regions that surpass the conventional significance thresholds for harboring rare variants associated with these disorders. Two distinct regions—on chromosomes 5 and 11—stand out due to their maximal S msg values. These findings underscore the potential of leveraging genealogical data and IBD segments to uncover rare variants in complex diseases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,012 | 0,036 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».