Heteropentameric architecture predisposes functional inequivalence of acetylcholine receptor agonist sites
Notice bibliographique
Résumé
Muscle-type acetylcholine receptors are heteropen-tameric ion channels composed of four different but evolutionarily related subunits. These subunits assemble with a precise stoichiometry and arrangement, such that two distinct agonist-binding sites are formed at interfaces between a principal α-subunit and a complementary δ or ε/γ-subunit. Chemical differences between the two complementary subunits are presumed to confer functional inequivalence to the two agonist sites. This interpretation, however, overlooks the asymmetric architecture of the acetylcholine receptor, which places each subunit, and therefore each agonist site, at unique positions within the heteropentamer. The extent to which functional inequivalence of the agonist sites stems from this structural asymmetry, as opposed to chemical differences, remains unexplored. Here, we reconstruct an ancestral subunit capable of substituting for both complementary subunits, thereby engineering hybrid ancestral/human acetylcholine receptors with chemically identical agonist sites. Despite being chemically identical, these agonist sites remain functionally inequivalent. We show that this functional inequivalence stems from distinct intersubunit interactions dictated by the receptor’s heteropentameric architecture, which also underlie the subunit-dependent effects of a human disease-causing mutation. Thus, structural asymmetry emerges as a fundamental determinant of receptor function, capable of imposing functional inequivalence even in chemically identical sites, with implications for both the evolution of heteromeric protein complexes and the molecular basis of disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».