Tau oligomers modulate synapse fate by eliciting progressive bipartite synapse dysregulation and synapse loss
Notice bibliographique
Résumé
Background: Synapse function is critical for cognition, and synapse loss is highly correlated with cognitive decline in Alzheimer's disease and related dementias. Tau oligomers, which accumulate in the brain in Alzheimer's disease, can acutely inhibit synaptic plasticity and cause synapse loss. Coordinated presynaptic and postsynaptic function is essential for effective synaptic transmission, and both compartments can be dysregulated by pathogenic tau. However, the series of pathophysiological events triggered by tau oligomers to cause the dysfunction and deterioration of presynaptic terminals and postsynaptic sites remain unclear. Methods: We developed a proximity labeling tool to map the postsynaptic proteome by fusing PSD-95 with APEX2 (APEX2-PSD-95) which was expressed in human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons. We used APEX2-PSD-95 to map the dynamic changes in the postsynaptic proteome with precise temporal resolution after an acute exposure of human iPSC-derived neurons to recombinant tau oligomers for 30 min. Leveraging immunocytochemistry, electrophysiology and electron microscopy, we further delineated the impact of the acute tau oligomer exposure on presynaptic and postsynaptic compartments over time for up to 14 days. Results: The brief exposure of human iPSC-derived neurons to tau oligomers caused a progressive deterioration of synapses, marked by both presynaptic and postsynaptic dysregulation. Postsynaptic proteome mapping revealed an immediate tau oligomer-triggered downregulation of the postsynaptic actin motor proteins Myosin-Va and Myosin-10, which coincided with impaired AMPA receptor (AMPAR) trafficking during synaptic plasticity. This was followed 24 hours later by the upregulation of disease-related proteins, including GSK3β, at postsynaptic sites. The loss of PSD-95-labeled postsynaptic sites at 7 days after tau oligomer exposure preceded the loss of Synapsin-labeled presynaptic terminals at 14 days. The postsynaptic sites that remained exhibited a long-term downregulation of postsynaptic AMPAR levels and sustained synaptic plasticity impairment. Moreover, the remaining presynaptic terminals contained less clusters of vesicles at the presynaptic active zone which was associated with reduced vesicle release probability at synapses. Conclusion: Our findings reveal the series of events underlying tau oligomer-induced bipartite synapse deterioration. The progressive decline of synapses involves the emergence of two synapse fates. One synapse fate involves the persistent weakening of both presynaptic and postsynaptic function, and the other results in synaptic loss.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».